Quốc lộ 21B có kết nối với Quốc lộ 38 tại Chợ Dầu (Kim bảng) và các tỉnh lộ 71, 73, 75, 76 và gặp các tuyến quốc lộ khác như: Quốc lộ 10, quốc lộ 12B, quốc lộ 1A.

Quốc lộ 21B trên từng đoạn có vai trò quan trọng trong việc kết nối giao thông như: giữa 2 thành phố Phủ Lý và Nam Định; giữa thành phố Nam Định và đô thị Thịnh Long cũng như kết nối 2 đô thị Phát Diệm (Ninh Bình) và Thịnh Long (Nam Định) tới thành phố Tam Điệp.

Đây cũng là tuyến đường bộ chủ yếu nối trung tâm Hà Nội với thắng cảnh Chùa Hương và sẽ được nâng cấp trong giai đoạn tới để nối liền chuỗi du lịch tâm linh: trục Mỹ Đình- Chùa Hương - chùa Bái Đính[2].

Có một tuyến quốc lộ khác gần giống Quốc lộ 21B là Quốc lộ 21A. Quốc lộ 21A là một tuyến giao thông khác chạy từ thị xã Sơn Tây qua Xuân Mai, Chi Nê (một số đoạn trùng với đường Hồ Chí Minh), Phủ Lý, Nam Định - Cổ Lễ - Lạc Quần tới bãi biển Hải Thịnh, huyện Hải Hậu (Nam Định).